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空间蛋白组学揭示病毒诱导皮肤癌的癌变机制

2023-11-28 00:00:00

非黑色素瘤皮肤癌症(NMSC)是全球较常见的癌症类型之一,皮肤鳞状细胞癌(SCCS)是非黑色素瘤皮肤癌(NMSC)较常见的癌症类型。慢性紫外线(UV)暴露和皮肤人乳头瘤病毒(HPV)是NMSC发展的重要辅助因子。乳头瘤病毒可感染上皮角质形成细胞,可能通过“打了就跑”的机制促进皮肤癌的发生,结果使病毒的存在变得不必要。高分化角质化SCC (KSCC)具有高负载的转录活性病毒基因组,而低分化非角质化SCC (nKSCC)缺乏病毒DNA,但经常携带p53突变以及上皮向间充质转化(EMT)的迹象。虽然全组织蛋白质组学能了解肿瘤发生,但在空间水平上关注去分化SCC表型的不同进展状态的研究很少。


今年6月,德国癌症研究中心的研究团队利用空间蛋白质组学技术比较了自然感染皮肤乳头状瘤病毒(MnPV)的白鼻乳鼠模型不同分化水平及不同感染状态的皮肤组织FFPE样本,揭示了病毒诱导SCC发生发展过程中的新调节蛋白和通路,为更好地理解皮肤癌变提供了基础。



文章题目:Spatial tissue proteomics reveals distinct landscapes of heterogeneity in cutaneous papillomavirus‐induced keratinocyte carcinomas

发表期刊:JOURNAL OF MEDICAL VIROLOGY

影响因子:12.7

发表时间:2023年6月

发表单位:德国癌症研究中心


研究策略


  • 从长期紫外线照射的白鼻乳鼠nKSCC的FFPE 样本,显微切割高分化和低分化的肿瘤区域,以及相邻表型正常皮肤(未感染或感染MnPV)和良性MnPV诱导肿瘤的表皮(图1A);


  • 利用质谱技术对总共25个样本(对照表皮、MnPV诱导的良性肿瘤、UV诱导的SCCS的良好区和去分化区)进行蛋白质组分析。

图1 研究策略


研究结果


一、肿瘤组织的空间蛋白质组分析揭示很强的肿瘤内和肿瘤间异质性


四组样本中表达的蛋白能够很好地区分不同区域,其中分化良好的SCCS和正常表皮组织的蛋白质组保持较高的相似性,而MnPV诱导的肿瘤和去分化的SCCS蛋白组差异更显著(图2A)。显示分化良好的SCCS和正常表皮组织的显著差异表达蛋白较少,MnPV诱导的肿瘤和去分化的SCCS的显著差异表达蛋白更多。这些差异丰富的蛋白质并没有发生同样的变化,但每次比较都显示出显著的异常值(图2C),如角蛋白10和K2在去分化组织中发生了巨大变化(图2D)。


这些结果表明,分化良好的鳞状细胞癌组织的蛋白质组与形态正常的表皮相对相似,而MnPV诱导的良性肿瘤和去分化的鳞状细胞癌区域则截然不同。此外,SCCS的高分化和去分化区域的表型变化确实是基于EMT期间改变的肿瘤细胞的去分化和CSC亚群的形成。因此,分化良好的鳞状细胞可被认为是正常表皮和去分化鳞状细胞之间的中间阶段。

图2 蛋白质组学全局分析


二、IPA分析揭示信号通路的差异富集


IPA分析发现细胞死亡相关通路被抑制,而细胞活力和细胞生存相关的通路被激活(图3A)。经典信号通路分析显示,与正常表皮组织相比,MnPV诱导的良性肿瘤的大多数通路是被抑制的,分化良好SCCS仅氧化磷酸化和异生物代谢PXR信号通路被抑制,而几乎所有经典通路在去分化的SCCS被激活,反映了肿瘤内与肿瘤间的异质性(图3B)。


IPA进行上游调节因子分析确定了蛋白质上调或下调的效应分子,包括与癌症相关功能调节因子TP53、MnPV诱导的预防DNA损伤的NRF2、与信号转导和激活相关的STAT1等。这些结果揭示了参与皮肤癌变和鳞状细胞癌去分化多步骤过程的通路和调节因子。

图3 信号通路和调节因子分析


三、MnPV介导的组织效应分析


不同感染状态的蛋白质组在差异聚类(图4A)。MnPV感染的表皮与未感染的表皮在121种检测蛋白的表达上存在差异(图4B),其中102种与MnPV诱导的病变共享,表明病毒感染直接影响蛋白质组。在感染表皮或MnPV诱导的肿瘤中,与未感染表皮相比,病毒蛋白(即E2、L1、L2和E1^E4)的检测频率明显更高(图4C),而感染表皮和MnPV诱导的肿瘤之间没有发现显著差异。在蛋白质组中,病毒蛋白的变化较为显著(图4D,一个突出的例子是CASP14,它在角质形成细胞分化中起作用,并被发现在感染表皮和MnPV诱导的肿瘤中被强烈上调(图4E)。


IPA功能通路分析表面,病毒感染使与细胞死亡和坏死相关的功能失活,但增加了与细胞活力、蛋白质合成、蛋白质代谢、细胞生长和炎症相关的功能(图5F)。IPA进一步预测了改变的信号通路中的上游调节因子,其中一些是HPV感染和癌症众所周知的关键因素,如Myc(原癌基因c-Myc;活化)、Rictor(雷帕霉素不敏感的MTOR伴侣;失活)、Hras(Harvey大鼠肉瘤病毒癌基因同源物,活化)和Cebpa(CCAAT/增强子结合蛋白α;失活)。

图4 组织样本感染状态的蛋白质组学分析


研究结论


该研究通过全面的体内研究发现了一系列与PV诱导的皮肤癌发生和皮肤SCCS进展有关的有趣蛋白。在分化良好的和去分化的SCCS中,几种分子通路的调控是相反的,而在去分化的SCCS中,干细胞特征增加,结果导致两种肿瘤实体的表型分化。这些结果为从功能上剖析HPV诱导的致癌机制提供了基础。


本文网址:/news/825.html

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